登陆四川大学华西医院杨庆教授心血管健康科普系列
对于心脑血管疾病、高血脂的患者而言，他汀绝对是耳熟能详的药物。
在《中国成人血脂异常防治指南（2016年修正版）》中，他汀类药物被认为是血脂异常药物治疗的基石。
它们通过调节血脂，降低心脑血管事件的发生风险，可以说是保护血管免受脂质损害的护盾。
而在整个庞大的他汀家族中，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀堪称是绝代双骄，几乎占据了临床上他汀类应用的大半壁江山。
尤其是阿托伐他汀，更是多次占全球年度销量第一的宝座。仅2009年，全球年销售总额就达到123亿美元，被称为“制药史上的印钞机”。
然而“自古英雄多磨难”， 如今风头鼎盛的阿伐托他汀除了背负各种副作用争议外，谁能想到当年竟是个“爹不疼娘不爱”的苦命“孩子”。
他汀类药物，英文名statin，学名叫做羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成。
作为降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，他汀类药物种类繁多，是一个庞大的家族。仅目前在中国“定居”的家族成员有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。
其中阿托伐他汀更是“一骑绝尘”，以其卓越的疗效、亮眼的销售成绩成为家族中的明星。
可实际上，纵观他汀家族的“发家史”，阿托伐他汀其实并没有“时间上的优势”。相比第一个他汀类药物—洛伐他汀上市，阿托伐他汀整整迟了9年。
1985年8月，一家名叫华纳-兰伯特的小制药公司的研究小组成功合成了阿托伐他汀钙。
可即便阿托伐他汀顺利“出生”，但由于种种原因，它从研究到商业化经历了长达十几年时间。阿托伐他汀漫长的商业化进程曾一度让华兰公司失去耐心。
而且在阿托伐他汀正式投入临床之前，他汀类药物在市场上的厮杀早已进入“春秋时期”，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及普伐他汀已经形成群雄割据的局面。
面临激烈的市场竞争，华兰公司市场开拓能力欠缺，不得不将阿托伐他汀“雪藏”。直到辉瑞公司的介入，事情才有了转机。
作为制药行业的大佬，辉瑞公司以强大的销售而闻名，但可惜在他汀类降脂药物方面没有自己的“子嗣”。
于是华兰和辉瑞“两家人”一拍即合，当即让阿托伐他汀拜辉瑞为“义父”，两家共同生产和销售阿托伐他汀。
在辉瑞的鼎力支持下，1996年，阿托伐他汀终于成功上市。仅仅一年，阿托伐他汀就抢夺了近18%的市场。到了2004年，阿托伐他汀更是成为了世界药物销售冠军，销售额达到了109亿美元。
而直至现在，阿托伐他汀仍在临床调脂市场中阳光灿烂。
究竟是什么，让一个“初出茅庐”的药品，在极短时间内登上了巅峰，并将这个神话维持了20多年？
是靠“拼爹”吗？
当然不是！
1、疗效PK
1996年1月1日，国际医学顶刊JAMA发表研究讨论阿托伐他汀在心血管患者中的疗效和安全性。
研究认为，阿托伐他汀可以显著降低甘油三酯在血清中的水平，且药效呈剂量依赖性（随着剂量增加，降低血清中甘油三酯水平越多）。
1998年，美国心脏病学杂志Am J Cardiol.发表研究对比了不同他汀类在降血脂方面的疗效。
这篇研究中，5mg的阿托伐他汀表现出与10mg辛伐他汀相似的降血脂效果，这意味着，使用阿托伐他汀可以用更少的剂量，获得相似的降血脂效果。
这意味着，使用阿托伐他汀的患者可以比使用辛伐他汀的患者少吃很多药片。
此后，Am J Cardiol.、Atherosclerosis等知名期刊发表多篇文章，让阿托伐他汀与洛伐他汀、普伐他汀PK，结果在降血脂的表现上，阿托伐他汀节节取胜。
至此，阿托伐他汀完成了它疗效上的“大满贯”。
2、半衰期PK
除了疗效上的优势，阿托伐他汀在当时还有一种令对手“可望不可及”的优势。
原来，当时市场上，其他他汀家族“成员”都是短效他汀，如洛伐他汀、普伐他汀。它们的半衰期很短，通常是几个小时。
也就是说，在几个小时以内，药物的浓度就会被代谢得只剩下一半了，这样，药效极可能会大打折扣！
而根据肝脏的代谢特点，血脂水平在晚上会更加高。如果选用短效他汀类药物，医生会建议患者晚上服药。
而阿托伐他汀是长效他汀类药物，其半衰期达14个小时，这表示药物在体内可以多存在一会儿。而且，根据药物说明书，不论什么时候吃药，降低血脂的水平都是一样的。
不用掐着点吃，效果还好，这也难怪医生和患者都青睐阿托伐他汀。
3、价格PK
1997年1月，阿托伐他汀被美国FDA认可后，辉瑞的市场营销员经过精心的市场分析，确定了患者服用阿托伐他汀一个月的开销为66美元，这在当时几乎是服用其它他汀费用的一半（当时服用辛伐他汀一个月大约120美元）。
绝对的价格优势使得患者更加倾向于选择阿托伐他汀。
尽管在阿托伐他汀各方面表现出色，但它依然没逃过人们对他汀类药物安全性的质疑。
曾经美国拜耳公司的西立伐他汀剂量小，降脂效果强，但上市不久就发生“拜斯亭事件“，31名服用此药的患者先后死于严重的肌病。
随后数年间，他汀家族的成员一直有着各种副作用争议，包括肝功能损害，肌肉毒性，腹泻、恶心等胃肠道不良反应等…
而阿托伐他汀时不时蹦出来一例严重不良反应的病例，更是被推上风口浪尖。
许多学者担心其安全性，但又被阿托伐他汀的出色疗效所吸引，所以针对阿托伐他汀的安全性进行了各种battle（较量）。
01、关于肝损伤
研究认为，他汀类虽然会导致转氨酶升高，但并不会导致严重的肝损伤。
Am J Cardiol.曾发表研究讨论大剂量（80mg）阿托伐他汀的安全性。研究指出，使用阿托伐他汀导致转氨酶升高的发生率在0.5%~3.3%之间。
建议：
为降低肝损伤风险，患者应在使用阿托伐他汀治疗前、治疗6周及12周或增加药物剂量后进行肝功能检测, 并在以后定期测定肝功能。
02、关于肌肉毒性
阿托伐他汀最严重的副作用为肌酸激酶 (CK) 升高导致的肌病和横纹肌溶解症, 但是发生机会低于1%。
建议：
治疗过程中出现弥漫性肌痛、肌肉触痛或无力, 特别是伴有全身不适或发热时, 或/和肌酸磷酸激酶 (CPK) 水平明显升高, 应考虑肌病的可能性，应停止使用阿托伐他汀。
注意！当阿托伐他汀与环孢素、贝特类 (Fibrate) 药物、红霉素、烟酸或唑类抗真菌药共同给药有可能增加导致肌病的风险。
03、关于其它副作用
2016年11月，柳叶刀发布文章讨论他汀类药物的安全性，驳斥了学界、临床上对他汀药物的种种质疑。
研究指出，他汀类药物被可靠地证实过的不良反应只有肌肉疾病（肌肉痛、无力并伴有肌酸激酶水平升高）、糖尿病、出血性脑卒中等。
这些不良反应发病率较低（5/10000导致肌病疾病，50-100/10000新发糖尿病，5-10例出血性脑卒中）。
除此之外，传言他汀类导致认知障碍、肾脏损害或肾衰、生活质量下降等均没有得到有力的证据证实。
其实任何药物都有副作用，阿托伐他汀也不例外。
即便是有一些不良反应的证据，但相比合理用药下阿托伐他汀所带来的心血管益处，也不足以支持所有患者立即“停止使用他汀”。
不过我们必须要知道，心血管疾病、高血脂等发病率逐年上升，才会缔造一个又一个药物“印钞机神话”。
人们与其担忧阿托伐他的副作用，倒不如思考是否要从生活习惯入手，防范于未然，才是最理想的状态。
来源自杨庆闲弹医迹江湖
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